新研究进一步解答GV-971靶向菌群的作用机制

中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉团队发现，甘露特钠胶囊（GV-971）通过直接与Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸区域结合，阻断乳杆菌株（Ribhigh-L.m.）菌株与肠道上皮细胞的黏附，纠正过量乳酸的积聚，抑制GPR81-NFkB介导的SAA产生，最终缓解Th1细胞引起的炎症反应，进一步回答了GV-971抑制外周炎症进而抑制神经炎症的机制。11月19日，相关研究发表于《细胞发现》。

GV-971是2019年在中国附条件获批上市、用于治疗轻中度阿尔茨海默病（AD）的中国原创新药。

2019年，耿美玉团队首次提出并揭示了GV-971通过调节肠道菌群、抑制外周炎症、减少中枢神经炎症、发挥治疗AD的作用机制。之后，美国华盛顿大学教授David Holtzman与芝加哥大学教授Sam Sisodia两个实验室背对背、独立验证了GV-971重塑肠道菌群、抑制神经炎症、改善认知功能障碍的作用特点。

然而，GV-971具体通过调节哪些特定菌群、抑制哪些特定靶点及信号通路、进而抑制外周炎症和神经炎症、改善认知功能障碍的分子机制仍不十分清楚。

为了回答上述问题，研究团队以5XFAD转基因小鼠模型为研究对象，发现富含Rib重复序列黏附蛋白基因的Ribhigh-L.m.菌株在AD病程进展中发挥了关键作用，该序列黏附蛋白在AD患者菌群中富集也得到验证。

机制研究表明，毒力因子Rib蛋白通过介导Ribhigh-L.m.菌株与肠道上皮细胞黏附，引发代谢重编程，导致包括乳酸在内的大量代谢产物的增加。进一步研究发现，过量的乳酸通过激活肠道上皮细胞GPR81-NF-kB轴线、刺激肠上皮产生血清淀粉样蛋白A（SAA），SAA则通过激活天然免疫细胞促进外周Th1等获得性免疫细胞活化。GV-971通过直接与Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸区域结合，阻断了Ribhigh-L.m菌株与肠道上皮细胞的黏附，纠正过量乳酸的积聚，抑制GPR81-NFkB介导的SAA的产生，最终缓解Th1细胞引起的炎症反应。

GV-971靶向菌群的作用机制。图片由研究团队提供

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00725-5